Kasa yra viena iš geriausių stuburinių gyvūnų endogeninių liaukų. Kasos pirmtakai pirmą kartą pasirodo ciklostomose, kuriose yra niežulys ir mišinys. Žuvyse atskirai išdėstytos liaukos skliautai yra plonosios žarnos žarnose, o varliagyviai aiškiai išskiria plonąją žarną, daugiasluoksnė kasa yra artimosios plonosios žarnos linijoje, o tulžies latakas eina per liaukles, į kurias patenka daugybė kasos šalinimo kanalų. Paukščių ir roplių atveju kasa atstovauja vienas organas, turi savo pagrindinį kanalą, kuris teka į dvylikapirštę žarną. Žinduolių kasa yra ne tik aiškiai izoliuota, bet stromos sluoksniai yra suskirstyti į segmentus, susidedančius iš eksokrininės ir endokrininės parenchimos, turi savo bisung kanalą.
Žmogaus kasa, nesusijęs organas, esantis kairiajame epigastriniame regione, turi tris pagrindines dalis: galvą, kūną ir uodegą. Kasos parenhyma išsivysto iš dviejų dvylikapirštės žarnos endodermo augimų: nugaros ir ventralinės. Nugaros išaugimas pasireiškia 3-ąją žmogaus gimdos vystymosi savaitę dvylikapirštės žarnos nugaros sienoje. Ventralinis augimas susidaro maždaug ketvirtąja embriogenezės savaite, kurią sudaro žarnyno siena ir kepenų gemalas. Rudimentų požiūris įsijungia ir sujungia tarpusavyje 6-7 savaites, sudarant vieną organą. Nugaros pumpurai suteikia kūno ir uodegos pagrindą, o ventralinis pumpuras sudaro liaukos galvą. Yra du požiūriai į salelių ląstelių vystymosi šaltinius: pirmajame sakoma, kad jie kilę iš kamerinių ląstelių (nediferencijuotų ductal epitelio ląstelių) ir turi endoderminę kilmę. Antroji teorija teigia, kad salelių aparatas vystosi iš migruojančių neuroninių karkaso ląstelių, kaip ir kiti difuzinės endokrininės sistemos elementai, todėl turi ektoderminę genezę.
Endokrininė ar intrakrezentinė kasos dalis yra Langerhanso salelės, kurios yra iki 0,36 mm ląstelių grupių, bendras beta ląstelių tūris yra iki 1,5% viso liaukos tūrio.
Langerhanso salelių sudėtis apima keturių tipų ląsteles, kurių kiekviena turi didelį diferenciaciją ir sintezuoja vieną iš junginių.
Alfa ląstelės sudaro 20% salelių ląstelių ir gamina gliukagoną. Daugiausia yra beta ląstelės, sudarančios 60–80% visų salelių ląstelių ir atsakingos už insulino sintezę. Β-ląstelių sudėtyje yra 2 potipiai. Pirmąjį beta ląstelių potipį apibūdina elektroniškai tankus, kristalizuotas šerdis, į kurį įeina cinko jonai ir kuriame daugiausia yra insulino. Antrasis ląstelių potipis turi amorfinį turinį ir dažniausiai turi proinsuliną. Delta ląstelėse yra 5–10% visų pankreatocitų skaičiaus ir sintezuojamas somatostatinas. PP ląstelės sudaro nuo 2 iki 5% visų insulocitų ir išskiria du peptidus: kasos polipeptidą (PP) ir vazoaktyvų žarnyno peptidą (VIP).
Kasos morfologija
Kasa yra beveik horizontaliai I-II juosmens slankstelių lygyje. Jis yra už pilvaplėvės ir yra padengtas priešais. Dešinėje, glaudžiai greta dvylikapirštės žarnos kilpos, yra masyvi liaukos dalis - galva, tada kūnas, o kairė - uodega, pasiekianti blužnį. Liaukos ilgis paprastai yra 16-22 cm, jo svoris - 70-90 g. Liaukos audinio storyje jis eina per pagrindinį išskyrimo kanalą, kuris teka į dvylikapirštę žarną kartu su paprastu tulžies kanalu.
Kasa gauna kraują iš kasos-dvylikapirštės žarnos arterijos ir blužnies arterijos šakų. Liaukos venos atidaromos tiesiai į portalinę veną arba patenka į jį per blužnies ar viršutinę mezenterinę veną.
Kraujo tiekimas saloms yra gausesnis už acino audinį. Liaukos inervaciją atlieka makšties šakos ir simpatinis nervas, aplink saleles yra nervų pluoštai, o iš šių plexų yra nervų pluoštai, kurie baigiasi salelių ląstelių paviršiuje.
Daugumą liaukų atstovauja zimogeninis audinys, gaminantis įvairias kasos sulčių sudedamąsias dalis, o maždaug 1% liaukos pagal svorį yra endokrininiai audiniai - Langerhanso salos. Jie turi apvalią, ovalią arba netaisyklingą formą, kurių skersmuo yra 100-200 mikronų, bet kartais žymiai didesnis. Liaukoje yra 500 000–1 500 000 salelių, o liaukos uodegoje yra daugiau liaukų nei galvos.
Kiekviena sala susideda iš cilindrinių epitelio ląstelių. Žmonėms yra trijų tipų ląstelės. Viena rūšis, nesudarytos vadinamosios delta ląstelės, gali būti kitų salelių ląstelių pirmtakas. Kiti du ląstelių tipai turi citoplazmoje esančių granulių. Arčiau salos periferijos yra alfa ląstelės. Jie yra didesni, jų granuliacija netirpsta alkoholyje ir dažoma rūgštiniais dažais. Yra dvi šių ląstelių rūšys: argyrofilinis ir nonargyrofilinis, ir tik antroji rūšis yra gliukagono susidarymo vieta. Arčiau salos centro yra daugybė beta ląstelių. Jie yra šiek tiek didesni nei alfa ląstelės, jų grūdai tirpsta alkoholyje ir dažomi pagrindiniais dažais. Insulinas gaminamas beta ląstelėse. Lipokainas, kuris gali būti trečiasis kasos hormonas, susidaro ne salose, bet mažų išskyrimo kanalų epitelyje.
Naudojant elektronų mikroskopiją, nustatyta, kad visų gyvūnų alfa granulės yra vienodai apvalios ir vienarūšės, ir beta granulės yra skirtingos: žiurkėse apvalios ir nevienalytės, šunims stačiakampio formos, netaisyklingos formos jūrų kiaulytėse; žmonėms, kai kurios granulės yra apvalios ir uždarytos (viena ar daugiau) membraniniame maišelyje, kitos profilio granulės yra stačiakampės. Įvairios beta granulių formos skirtingose gyvūnų rūšyse gali priklausyti ne tik nuo insulino cheminės sudėties skirtumų, bet ir nuo jo polimerizacijos laipsnio, jos molekulių erdvinės struktūros skirtumų arba baltymo, su kuriuo insulinas yra sujungtas į granulę, struktūroje.
Beta ląstelė yra labai sudėtinga struktūra, kurią riboja nuolatinė plazmos membrana. Tarp ląstelių erdvė yra labai maža ir vietose ją nutraukia cementavimo agentas. Ląstelių branduolius supa dviguba membrana, kurioje porose matomos vietos. Pačios beta granulės yra uždaromos į membraninius maišelius, ir paprastai yra maža erdvė tarp granulės (insulino) ir maišelio sienelių. Mitochondrijos yra išsklaidytos visoje citoplazmoje. Golgi aparatas, įmontuotas subtiliuose membraniniuose maišeliuose, yra šalia branduolio. Likusi citoplazma gausu ergastoplazmos, kurią sudaro dvi plokštelės, turinčios membranų su ribonukleoproteino granulėmis ant išorinių paviršių. Tarp beta ląstelių membranos ir kapiliarinės endotelio lieka erdvė, kurioje dažnai matomi fibroblastai ir nervų skaidulos. Salelių laivų endotelis panašus į kitų endokrininių liaukų endotelį, nes vietose jis labai retėja, ir šiose vietose endotelio ląstelių citoplazma beveik visiškai išnyksta, todėl ląstelių membranos beveik greta viena kitos. Endotelis yra nuolatinis visur ir neturi porų.
Beta granulėse yra insulino, kuris, norint pereiti iš granulių į kraujotaką, turi praeiti per membraninį maišelį aplink granulę, beta ląstelės plazmą ir dvi pagrindines endotelio membranas.
Insulino susidarymo mechanizmas buvo stebimas žiurkėmis elektronų mikroskopu. Pradžioje beta ląstelėje plokštelės formos ergastoplazma tampa vezikuline arba suformuoja maišelius su ribonukleoproteino granulėmis ant išorinio paviršiaus. Šiose struktūrose kaupiasi amorfinė medžiaga (insulino pirmtakas), kuri palaipsniui sudaro atskiras, tankias beta granules. Tada ribonukleoproteino granulės ant maišelių išorinio paviršiaus nebėra nustatomos, ir beta granulės yra šių maišelių viduje. Kai insulinas išsiskiria iš beta ląstelių, granulės kartu su maišeliais patenka į ląstelės paviršių ir išleidžiamos ten. Ekstraceliulinėje erdvėje granulės ištirpsta ir insulinas per endotelį patenka į kraują. Likusios maišelių dalys yra saugomos kaip mažos įdubos ant ląstelių paviršiaus.
CUKRAUS DIABETAI
RIVERIAUS ENDOKRINIO FUNKCIJOS MORFOLOGIJA IR FYSIOLOGIJA
Kasa yra nesusijęs organas, esantis retroperitoniniu būdu ir išskiria virškinimo fermentus (egzokrininę dalį) ir įvairius hormonus (endokrininę dalį). Kasos endokrininę dalį atstovauja salelės, kurias 1869 m. Aprašė P. Langerhanas. Kasos salelės (Langerhanso salos) yra difuziškai pasiskirstytos kasos eksokrininėje parenchimoje, sudaro 1-1,5% viso tūrio ir skersmens nuo 50 iki 400 mikronų (dauguma salų yra 200 mikronų skersmens). Suaugusiųjų kasoje yra nuo 240 iki 360 tūkstančių salų.
Embrionizacijos atveju kasa išsivysto iš dviejų dvylikapirštės žarnos iškyšų: nuo vienos veido galvą, o iš kitos - kasos kūną ir uodegą. Žiurkių kasoje esančių salelių susidarymas vyksta 10-ąją dieną, o 11-ąją dieną ten nustatomas insulinas, kurio lygis išlieka santykinai stabilus nuo 12 iki 14-osios nėštumo dienos, o vėliau (14-20 val.) dieną) insulino kiekis labai padidėja. 11-ąją vystymosi dieną taip pat aptinkamas gliukagonas, kurio lygis yra keliolika kartų didesnis nei insulinas.
Iš embriono kasos epitelio išsivysto endokrininiai ir eksokrininiai kasos audiniai. Mechanizmai, kurie išskiria šį audinį į akį ir salą, nėra visiškai suprantami. Iš mezenchiminio audinio buvo išskirtas faktorius, stimuliuojantis DNR, RNR ir baltymų sintezę embriono kasos epitelyje ir, matyt, kontroliuoja kasos epitelio proliferaciją ir diferenciaciją į akies audinius ir B-ląsteles.
Manoma, kad endokrininės ląstelės išsivysto iš kasos kanalų, kurie yra endoderminės kilmės. Tačiau kai kurie mokslininkai mano, kad virškinimo trakto kasos ir chromaffino ląstelės yra išgautos iš neuroninės keteros, kuri ankstyvosiose vystymosi stadijose persikėlė į priekinį žarnyno vamzdelio segmentą.
Kapiliarai, kurie sudaro sinusoidinį tinklą, gausiai tiekia kasos saleles. Tarp nervų pluoštų, aptinkamų salose, nustatyti cholinerginiai ir adrenerginiai nervų elementai. Simpatinės nervų sistemos stimuliavimas slopina insulino sekreciją, o parasimpatinis padidina insulino sekreciją.
Salelių ląstelėse yra sekrecinių granulių, kurias supa membranos. Salelių ląstelių mitochondrija, palyginti su acino ląstelių mitochondrais, yra palyginti maža. Golgi kompleksas yra netoli branduolio, šiurkštus endoplazminis tinklas ir polisomos yra išsklaidytos visoje citoplazmoje, yra santykinai nedaug lizosomų ir aiškiai nustatyta tubulinė mikroviliarinė sistema, kuri yra svarbi hormono išskyrimo iš ląstelės procese.
Langerhanso salos yra pažymėtos šiais ląstelių tipais: a, b, d, g, f arba PP. A-ląstelės sudaro 20–25% salelių ląstelių sudėties ir yra gliukagono susidarymo vieta. Žmonėms ir jūrų kiaulytėms jie yra vienodai išdėstyti visoje salos teritorijoje.
Pagrindinis (75–80%) salelių ląstelių yra B-ląstelės, kurios yra insulino sintezės ir nusodinimo vieta. Šiose ląstelėse yra stačiakampių granulių, kurių kristalinė matrica yra apsupta amorfinės medžiagos.
d-ląstelės yra somatostatino susidarymo vieta. Žmogaus kasos elektronų mikroskopija, jose matomos didelės apvalios sekrecijos granulės, kurios skiriasi nuo a- ir b-ląstelių granulių.
Elektronų mikroskopija atskleidžia d-ląstelių tipą, turinčią mažesnes granules ir vadinamas G-ląstelėmis. Manoma, kad jie tarnauja kaip gastrino susidarymo vieta ir juose nėra sekrecinių granulių, jų citoplazmoje yra endoplazminio retikulito ir mitochondrijų.
Be to, kasos salose aptinkamos vadinamosios E-ląstelės, turinčios santykinai dideles ne nuolatines granules, kurios aiškiai skiriasi nuo a-, b- ir d-ląstelių sekrecinių granulių elektronų mikroskopijos tyrimuose.
Šunų kasos salose aptinkamos F-ląstelės, kurių sekreto granulės skiriasi - nuo apvalios iki inkstų formos - ir skiriasi nuo pirmiau aprašytų ląstelių sekreto granulių.
Naudojant elektronų mikroskopinius ir imunocitocheminius metodus, nustatyta, kad F ląstelės yra kasos polipeptido, cholecistokinino antagonisto, sekrecijos vieta. Žmogaus kasos salelių F-ląstelės arba PP-ląstelės yra granulės, mažesnės nei a-, b- ir d-ląstelių granulės. Šios ląstelės yra lokalizuotos Langerhanso salelių periferijoje, taip pat aptinkamos tarp kasos kanalų eksokrininių ir epitelinių ląstelių.
Taigi, be pagrindinių 4 tipų - a, b, d ir PP ląstelių kasos salose, aptinkamos ląstelės, turinčios gastriną, vazoaktyvų žarnyno peptidą (VIP), tiroliberiną, somatoliberiną. Šių ląstelių skaičius saloje yra nereikšmingas, tačiau, esant tam tikroms sąlygoms, jie gali būti šaltinis, kuriantys tokius hormonus gausiai išskiriančius adenomus. Dėl to atsiranda atitinkama būdinga patologija (Zollingerio-Elisono sindromas, kasos choleros sindromas arba Werner-Morrison sindromas, akromegalija).
Insulinas Ilgą laiką manoma, kad insulino atradimas priklauso Kanados mokslininkams F. Bantingui ir C. Bestui, kurie gavo ekstraktą iš šunų kasos, kuri pašalino hiperglikemiją ir gliukozuriją. 1921 m. Gruodžio 30 d. Jie pranešė apie Amerikos fiziologų draugijos susitikimą, o 1969 m. Sausio 1 d. Buvo gautas kasos ekstraktas 14 metų berniukui Leonardui Thompsonui, kuris serga diabetu ir buvo centrinėje ligoninėje Toronte. Tačiau tokio gydymo poveikis nebuvo. Vėliau J. Collip, remdamasis nauja technologija, paruošė kasos ekstraktą, o 1922 m. Sausio 23 d. Buvo taikomas tas pats pacientas, kuris lydėjo cukraus kiekio kraujyje sumažėjimą. Šių tyrimų rezultatai buvo paskelbti 1922 m. Liepos mėn. Po metų buvo paruošti komerciniai insulino preparatai, naudojami diabetu sergantiems pacientams gydyti. Beveik pusę metų (1921 m. Rugpjūčio mėn.), Kai Kanados mokslininkai pranešė apie insulino atradimą, prancūzų žurnalas paskelbė Rumunijos mokslininko N. Paulescu darbą, kuris gavo kasos ekstraktą, vadindamas jį pankreinu, ir pirmą kartą parodė, kad kai kasos ekstraktas injekuojamas į gyvūnų kraują sumažėjęs cukraus kiekis kraujyje šlapime. F. Sanger et al. (1953) iššifravo cheminę insulino struktūrą.
Insulinas yra dviejų grandinių polipeptidas, turintis 51 aminorūgšties liekaną. a-grandinėje yra 21 aminorūgšties liekana, b-grandinė - 30. Abi grandinės yra susietos dviem disulfido tiltais per cisteino liekanas B7 ir A7, B19 ir A20 padėtyse (27 schema).
27 schema. Žmogaus insulino struktūra.
Be to, a-grandinėje yra kitas disulfido tiltas, jungiantis cisteino liekanas A6-11 padėtyse.
Iki šiol aminorūgščių liekanų seka insulino molekulėje buvo tiriama daugiau nei 25 gyvūnų rūšyse. Žmogaus insulinas ir kiaulė turi artimiausią struktūrą ir skiriasi tik viena aminorūgštimi B30 padėtyje. Žmogaus insulino šioje padėtyje yra treoninas ir kiaulių insulinas - alaninas.
Skirtingi insulino tipai skiriasi ne tik aminorūgščių sudėtimi, bet ir spiraliniu būdu, kuris lemia antrinę hormono struktūrą. Sunkiau yra tretinė struktūra, kuri sudaro sritis (centrus), atsakingus už hormono biologinį aktyvumą ir antigenines savybes. Insulino molekulės vidinė struktūra yra svarbi sąveikai su jo receptoriais ir biologinio poveikio pasireiškimu. Rentgeno tyrimai parodė, kad kristalinio cinko insulino heksamerinis vienetas susideda iš trijų dimerų. Insulino dimeriai sujungiami į kristalus vandenilio tilteliais tarp B24 ir B26 peptidų grupių.
Sprendime insulino molekulės lengvai susikaupia, o tai priklauso nuo temperatūros, pH ir cinko kiekio. Kristalinis insulinas paprastai turi 0,3-0,6% cinko. Insulino molekulinė masė yra apie 6 kDA su šarminiu pH ir apie 12 kDa - su rūgštine verte. Pridedant cinko, sumaišytos molio formos. nuo 50 iki 300 kDa.
Insuliną sintezuoja kasos b-ląstelės. Šį procesą kontroliuojantis genas lokalizuotas trumpoje 11-osios chromosomos rankoje. D. Steiner et al. (1967-1969) buvo įrodyta, kad biosintezės procese pirmiausia susidaro proinsulino molekulė, iš kurios vėliau išskiriama insulino molekulė ir C-peptidas (28 schema).
28 schema. Proinsulino konversijos į insuliną schema.
Proinsulino sintezė atsiranda šiurkščiojo endoplazminio tinklelio ribosomose. Įrodyta, kad biosintezės procese pirmą kartą susidaro preproinsulinas.
Pre-insulinas mikrosomose labai greitai virsta proinsulinu, kuris vežamas iš rezervuarų į Golgi kompleksą. Laikotarpis nuo Golgi komplekso pradžios iki atvykimo yra apie 20 minučių. Golgi komplekse yra konversija į insuliną. Tai yra laki reakcija, kuriai reikia 30-60 minučių.
Proinsulino konversija į insuliną vyksta dalyvaujant dviejų tipų proteolitiniams fermentams (specifiniams peptidazėms): tripsino tipo fermentui ir karboksipeptidazei B, kuri reikalinga C-galiniam fragmentui skilti, todėl susidaro tarpinė proinsulino forma - tarpinis-1, kuriame C-peptidas yra atskirtas nuo grandinės galinė grupė. Yra ir kita proinsulino forma (tarpinis-II), kur C-peptidas yra atskirtas nuo b-grandinės C-galo. Tarpinio-I susidarymas atsiranda tada, kai iš a-grandinės suskaidomos dvi aminorūgštys (argininas ir lizinas), o tarpinis II atsiranda, kai iš b-grandinės yra išskiriamos dvi aminorūgštys (argininas ir argininas). Žmonėms insulino susidarymas iš proinsulino daugiausia susidaro formuojant tarpinį-I. Šios proinsulino molekulės dalys (arginino-lizino ir arginino-arginino) turi didesnį jautrumą proteazių poveikiui, dėl ko vyksta proinsulino konversija į insuliną, kai insulinas ir C-peptidas yra ekvimoliniuose santykiuose.
Sekretorinės granulės turi proinsuliną, tarpines I ir II formas, insuliną, C-peptidą ir cinko jonus, o granulių brandinimo metu proinsulino kiekis mažėja ir insulino kiekis didėja, kai sąveikauja su cinko jonų kristalais. Pastarieji yra lokalizuoti granulės centre ir nustato padidėjusį elektronų tankį per kasos morfologinius tyrimus. C-peptidas yra granulių periferijoje. Nustatyta, kad didžioji dalis kasos saloje esančių cinko yra granulėse ir išsiskiria insulino sekrecijos procese. Be insulino ir C-peptido (94%) yra proinsulino ir I bei II tarpinių produktų (apie 6%), taip pat cinko jonai „subrendusio“ sekreto granulių turinyje. Didžioji dalis cinko, esančios kasos salose, yra granulėse ir, kaip jau minėta, išsiskiria insulino sekrecijos metu.
Insulino sekreciją vykdo emococitozė: granulių migracija į b-ląstelių membraną, granulių sujungimas su ląstelių membrana, membranos ištirpimas kontakto vietoje ir galiausiai granulių ekstruzija - granulių turinio ištraukimas. Šį granulių gabenimo į ląstelių membraną procesą atlieka mikrotubuliarinė sistema. Mikrotubulus sudaro baltymų (tubulino) subvienetų polimerizacija, o daugelyje ląstelių tipų polimerizuojantys vamzdeliai yra dinamiškoje pusiausvyroje su jų subvienetų baseinu. cAMP ir kalcio jonai, turintys įtakos insulino sekrecijai, keičia subvienetų ir mikrotubulų (mikrotubulų) pusiausvyrą mikrotubulių polimerizacijos kryptimi. Gali būti, kad šis cAMP poveikis mikrotubulų sistemai yra perduodamas per mikrotubulų baltymų fosforilinimą. Mikrotubulai gali susitraukti ir atsipalaiduoti, judindami granules į plazmos membraną.
Microvilli (mikrofilmai), kurie yra mikrotubuliarinės vilos sistemos dalis, yra ląstelės periferijoje, glaudžiai šalia plazmos membranos. Kai granulė, kurioje yra insulino, artėja prie mikroviliulių membranos, ji jį apgaubia ir patenka į ląstelių membraną, atlieka jų susijungimo ir membranos ištirpinimo kontaktiniame taške procesus, tokiu būdu palengvindama ekstruzijos procesą - ištuština granulę, išleidžia jo turinį į išorę. Dėl fizinės terpės savybių pasikeitimo cinkas pašalinamas ir kristalinis insulinas tampa tirpus. Insulino sekrecijos mechanizmas pateiktas 29 paveiksle.
29 schema. Insulino biosintezės schema ir beta ląstelių sekreto mechanizmas.
3 sekrecijos granulėje esantis baltymas (insulinas, C-peptidas ir proinsulinas) skiriasi biologiniu aktyvumu ir egzistavimo trukme. Taigi insulino pusinės eliminacijos laikas yra 3-10 minučių, C-peptidas - apie 30 minučių, proinsulinas - apie 20-23 min. Jei biologinis aktyvumas yra 100%, tada proinsulino aktyvumas yra 10%, tarpinis - I - apie 25%, o C-peptidas tokių nėra. Mūsų turimi metodai, skirti įvertinti pirmiau išvardytų biologinių medžiagų biologinį aktyvumą, iš tiesų rodo, kad C-peptidas yra biologiškai neaktyvi proinsulino molekulės dalis. Tačiau pastaraisiais metais buvo įrodyta, kad naudojant C-peptidą kartu su insulinu nuo insulino priklausomu diabetu sergančių pacientų gydymas stabilizuoja kraujagyslių komplikacijas diabetu ir atsiranda naujų angiopatijos apraiškų. Pažeidus proinsulino konversiją į insuliną (atitinkamų proteazių nepakankamumą), į cirkuliaciją teka didelis proinsulino kiekis, kuris gali būti susijęs su skirtingo sunkumo, iki diabeto (įskaitant diabetą) angliavandenių apykaitos pažeidimu.
Insulino veikimo mechanizmas. Beveik visuose kūno audiniuose insulinas veikia angliavandenių, riebalų, baltymų ir elektrolitų apykaitą, padidindamas gliukozės, baltymų ir kitų medžiagų transportavimą per ląstelių membraną. Insulinas biologinį poveikį ląstelių lygyje atlieka per tinkamą receptorių.
Insulino receptorius yra tetramerinio baltymo struktūra, kuri yra neatskiriama ląstelių membranos dalis. Daugybė tyrimų parodė, kad receptorius apima du subvienetus, kurių kiekviena taip pat susideda iš dviejų dalių. A-subvieneto polipeptidinė grandinė susideda iš 719 aminorūgščių liekanų, o jo molekulinė masė (mol.) Yra 135 000 D. B-subvienetas apima 620 aminorūgščių liekanų ir turi molą. 95000D.
Reseptorius atlieka tris pagrindines funkcijas: 1) didelį specifiškumą, atpažįsta insulino surišimo vietą molekulėje ir atlieka integraciją su pastarąja; 2) tarpininkauja atitinkamo signalo perdavimui, kuriuo siekiama aktyvuoti intracelulinius metabolinius procesus; 3) hormonų receptorių komplekso endocitozė (įterpimas ląstelės viduje), dėl kurio insulino lizosominė proteolizė yra tuo pačiu metu grįžta į ląstelės membraną.
Hormonoreceptorių sąveiką atlieka receptoriaus a-subvienetas, kuriame yra rišamųjų vietų; B-subvienetas turi tirozino kinazės aktyvumą, kuris po insulino prisirišimo prie a-subvieneto pakyla insulino įtakoje.
Genas, atsakingas už insulino receptorių sintezę, lokalizuotas trumpoje 19-osios chromosomos rankoje. Insulino mRNR receptoriaus pusinės eliminacijos laikas (egzistavimas) yra 2 valandos.
Elektroniniai mikroskopiniai tyrimai parodė, kad prisijungus prie insulino prie ląstelių receptoriaus, visas kompleksas panardinamas į citoplazmą, pasiekiamas lizosomų, kur jis sunaikinamas. Pati receptoriaus pusinės eliminacijos trukmė yra 7-12 valandų, tačiau, jei yra insulino, jis sumažėja iki 2-3 valandų, o lizosomose insulino-receptorių kompleksas disocijuoja pagal proteolitinius fermentus, o receptorius grįžta į ląstelių membraną (šaudymo funkcija). Prieš priimant receptą, jis turi laiko kelis kartus judėti iš membranos į lizosomas ir atgal (receptoriaus perdirbimas).
Transmembraninių signalų transdukcija ir insulino veikimo mechanizmas nėra visiškai suprantami. Jei cAMP yra antrinis pasiuntinys daugeliui polipeptidinių hormonų, insulino aktyvumo perdavimo mechanizmas yra daug sudėtingesnis, ir šiame procese svarbus vaidmuo tenka insulino receptorių baltymų kinazei, kuri katalizuoja fosfatų grupių perkėlimą iš ATP į hidroksilo aminorūgščių liekanas baltymų kinazėse.
Insulino sąveika su receptoriumi padidina baltymų kinazės C aktyvumą, receptoriaus tirozino likučių fosforilinimą ir vėlesnį receptoriaus savęs fosforilinimą. Be to, insulino sąveika su receptoriumi skatina specifinę fosfolipazę C, glikozilfosfatidilinozitolio hidrolizę ir du antrus pasiuntinius: inozitoliofosfatą ir diacilglicerolį. Inozitolio trifosfatas išskiria kalcio iš endoplazminio tinklelio. Diacilglicerolis veikia kalmoduliną ir baltymų kinazę C, kuri fosforilina įvairius substratus, todėl pasikeičia ląstelių sistemų aktyvumas.
Pagrindinis insulino poveikis yra padidinti gliukozės transportavimą per ląstelių membraną. Insulino stimuliavimas sukelia gliukozės kiekio padidėjimą ląstelėje 20-40 kartų. Gliukozė per ląstelių membraną transportuojama baltymų transportavimo priemonėmis. Stimuliuojant insulinu, stebimas 5–10 kartų didesnis gliukozės transportavimo baltymų kiekis plazmos membranose, o jų kiekis ląstelių vidiniame baseine sumažėja 50-60%. Energijos kiekis, reikalingas ATP forma, būtinas insulino receptorių aktyvavimui, o ne baltymų transporterio fosforilinimui. Gliukozės transportavimo skatinimas padidina energijos suvartojimą 20–30 kartų, o gliukozės pervežėjams perkelti reikia tik nedidelio kiekio.
Gliukozės transporterių perkėlimas į ląstelių membraną įvyksta per kelias minutes po insulino sąveikos su receptoriu, o tolesnis stimuliuojantis insulino poveikis yra būtinas norint pagreitinti arba išlaikyti transporterių baltymų perdirbimą.
Nustatytos dvi gliukozės transporterių klasės: Na + -glukozės transporteris ir penkios mūsų pačių gliukozės transporterių izoformos (G. Bell ir kt., 1990). Remiantis šių autorių duomenimis, Na + -glukozės cotransporter arba simporteris yra išreikštas specialiomis plonosios žarnos epitelio celiulinėmis ląstelėmis ir inkstų proksimaliniais tubulais. Šis baltymas aktyviai perneša gliukozę iš žarnyno liumenų arba nefrono pagal jo koncentracijos gradientą, prijungdamas gliukozę prie tų natrio jonų, kurie yra transportuojami žemiau koncentracijos gradiento. Na + koncentracijos gradientą palaiko aktyvus natrio transporterio baltymas per sienų kryžminių ląstelių paviršių per membraną susietą Na +, K + priklausomą ATPazę. Šio baltymo molekulė - transporteris susideda iš 664 aminorūgščių liekanų, jos sintezę koduoja genas, esantis 22-ojoje chromosomoje.
Antrąją gliukozės nešėjų grupę atstovauja savo gliukozės transportuotojai. Tai yra membraniniai baltymai, esantys ant visų ląstelių paviršiaus ir per atitinkamą difuziją transportuoja gliukozę žemiau koncentracijos gradiento, t.y. pasyviu transportavimu, kai gliukozės perkėlimas per ląstelės bilipidinę membraną paspartinamas membranomis susietu transportiniu baltymu. Gliukozės transportuotojai daugiausia transportuoja gliukozę ne tik į ląsteles, bet ir iš ląstelės. II klasės transporteriai taip pat dalyvauja gliukozės ląstelių judėjime. Gliukozė absorbuojama ant epitelio ląstelių paviršiaus, nukreiptos į žarnyno ar nefrono lumenį, naudojant Na + -glukozės transporterį.
Gliukozės transporterių ekspresiją reglamentuojantys veiksniai yra insulinas, augimo faktoriai, geriamieji vaistai, mažinantys cukraus, vanadžio, gliukokortikoidų, cAMP, bado, ląstelių diferenciacijos ir baltymų kinazės C lygį.
GLUT-1 (eritrocitų tipas) yra pirmasis klonuotas baltymų transporteris. Šis baltymas koduojantis genas yra I chromosomoje. GLUT-1 ekspresuojamas daugelyje audinių ir ląstelių: raudonųjų kraujo kūnelių, placentos, inkstų, storosios žarnos. K. Kaestner ir kt. (1991), GLUT-1 ir GLUT-4 sintezė adipocituose yra transkripciniu būdu reguliuojama cAMP abipusiu būdu. Kartu su GLUT-1 ekspresija raumenyse skatinama N-susieto glikozilinimo slopinimas (F. Maher, L. Harrison, 1991).
GLUT-2 (kepenų rūšis) sintezuojama tik kepenyse, inkstuose, plonojoje žarnoje (bazolaterinė membrana) ir kasos b-ląstelėse. GLUT-2 molekulėje yra 524 aminorūgščių liekanų. Genas, koduojantis šį baltymą, lokalizuotas trečioje chromosomoje. GLUT-2 kiekio ar struktūrinės formos pokyčiai mažina b-ląstelių jautrumą gliukozei. Tai pasireiškia II tipo cukriniu diabetu, kai yra stebimas GLUT-2 ekspresijos inkstų inkstų vamzdeliuose, GLUT-2 mRNR kiekis padidėja 6,5 karto, o GLUT-1 mRNR kiekis sumažėja iki 72% normos (JH Dominguez ir kt.)., 1991).
GLUT-3 (smegenų tipas) yra išreikštas daugelyje audinių: smegenų, placentos, inkstų, vaisiaus skeleto raumenų (šio baltymo kiekis suaugusiems skeleto raumenims yra mažas). GLUT-3 molekulę sudaro 496 aminorūgščių liekanos. Genas, koduojantis šį baltymą, yra 12-ojoje chromosomoje.
GLUT-4 (raumenų ir riebalų tipas) randamas audiniuose, kuriuose gliukozės transportavimas sparčiai ir žymiai padidėja po insulino poveikio: skeleto baltos ir raudonos raumenys, balti ir rudi riebaliniai audiniai, širdies raumenys. Baltymų molekulę sudaro 509 aminorūgščių liekanos. GLUT-4 koduojantis genas yra 17-ojoje chromosomoje. Pagrindinė ląstelių insulino atsparumo nutukimo ir nuo insulino nepriklausomo cukrinio diabeto (NIDD) priežastis, pasak W. Garvey et al. (1991), yra prieš translacinis GLUT-4 sintezės slopinimas, tačiau jo ir I ir II tipo raumenų skaidulų kiekis pacientams, sergantiems nutukimu ir sutrikusi gliukozės tolerancija, yra toks pat. Šių pacientų atsparumas insulino raumenims greičiausiai nėra susijęs su GLUT-4 skaičiaus sumažėjimu, bet su jų funkcinio aktyvumo arba translokacijos sutrikimo pokyčiais.
GLUT-5 (žarnyno tipo) randama plonojoje žarnoje, inkstuose, skeleto raumenyse ir riebaliniame audinyje. Šio baltymo molekulė susideda iš 501 aminorūgščių liekanų. Genų, koduojančių baltymų sintezę, yra 1 chromosomoje.
Po insulino sąveikos su receptoriais, į ląstelę patenka hormonų receptorių kompleksas. Šis procesas apima membranos vietos, kur yra susikaupęs insulino-receptorių kompleksas, invaginaciją ir pinocitotinės pūslelės susidarymą, kuris yra išskaidytas iš membranos ir patenka į ląstelę. Procesas yra lakus, o absorbuoto hormono receptorių komplekso kiekis yra proporcingas insulino kiekiui, prijungtam prie plazmos membranos. Tai rodo, kad integracija yra šio proceso nustatymo ir kontrolės taškas. Paprastai endocitinė vezikulė jungiasi su lizosomomis, esančiomis Golgi komplekse, kur hormonų receptorių kompleksas yra suskaidytas ir receptorius yra suskaidytas, kuris grįžta į ląstelių membraną. Insulino receptorių perdirbimo procesas, gliukozės nešėjų baltymų perkėlimas ir cirkuliacija turi daug bendrų bruožų. Ypač reikia tam tikro energijos kiekio, kad būtų galima perkelti šiuos substratus į abi puses, visiškas perdirbimo ciklas trunka 5-10 minučių, o šių procesų intensyvumas mažėja, kai inkubacinės terpės temperatūra mažėja.
Receptoriaus hormono ir insulino sukeltos receptorių koncentracijos sumažėjimo (vadinamojo reguliuojamo sumažėjimo reiškinys arba žemyn reguliavimas) pablogėjimas yra tarpusavyje susiję procesai. Esama dinaminės pusiausvyros tarp insulino-receptorių kompleksų įvedimo greičio, jų degradacijos ir perdirbimo, pakartotinio įtraukimo į membranos struktūrą, taip pat jų sintezės greitį. Tai patvirtina faktas, kad insulino koncentracija, reikalinga norint pradėti mažinti receptorių koncentraciją, yra atvirkščiai proporcinga hormono įvedimo į ląstelių dydį ir greitį; esant sąlygoms, dėl kurių sumažėja receptorių skaičius, padaugėja pinocitozės ląstelėje.
Insulino poveikis prasideda nuo derinimo su receptoriaus a-subvienetu. Insulino-receptorių komplekso susidarymas yra svarbiausias tolesnio daugelio insulino biologinio poveikio pasireiškimo aspektas. Insulino susiejimas su receptoriu sukelia jo savęs fosforilinimą, dalyvaujant receptorių baltymų kinazei, kuri atsiranda prieš arba per insulino receptorių komplekso absorbciją. Taip aktyvintas receptorius, apimantis fosfolipazę C, prisideda prie membraninių fosfolipidų (glikozilfosfatidilinozitolio) hidrolizės, kartu su inozito trifosfato ir diacilglicerolio susidarymu. Aktyvintas receptorius sukelia kitų baltymų, įskaitant serino kinazės aktyvumą, nuoseklaus fosforilinimo grandinę. Jis taip pat gali sąveikauti su GTP surišančiais proteinais arba cAMP, dėl kurių fosforilinimas / defosforilinimas aktyvuojasi, stimuliuoja fosfodiesterazę, sumažina baltymų kinazės aktyvumą, todėl pasikeičia ląstelių membranos funkcija.
Tuo pačiu metu insulino-receptorių komplekso įvedimo į ląstelę procesas veikia endoplazminį retikululį, aktyvuojant gliukozės transporterių baltymų recirkuliaciją į ląstelę. Tas pats kompleksas sąveikauja su mikrosomomis, lizosomomis ir branduolinėmis struktūromis. Po disociacijos, receptorius grįžta į ląstelių membraną, o insulinas aktyvina branduolinių baltymų defosforilinimo procesus, keičia mRNR metabolizmą, padidina baltymų sintezę ir kitus „vėlyvuosius“ insulino biologinio poveikio poveikius.
Dauguma insulino metabolizuojamas kepenyse, o per vieną iš jų 40-60% hormono iš portalinio venų sistemos lieka jame.
Apie 40% insulino (pagal kai kuriuos autorius - 15-20%) inaktyvuoja inkstai. Pažymėtina, kad inkstų nepakankamumo atveju insulino absorbcija ir skilimas inkstais sumažėja iki 9-10%, todėl pacientams, sergantiems cukriniu diabetu inkstų nepakankamumu, insulino poreikis mažėja. Inkstų vaidmuo inaktyvuojant egzogeninį insuliną yra puikus, nes, kadangi jis absorbuojamas iš injekcijos vietos, insulinas patenka į didelį kraujo tiekimo ir inkstų ratą, o endogeninis insulinas pirmiausia patenka į kepenis ir tik tada mažesnė jo dalis patenka į didelę kraujotaką ir inkstus. Inkstuose insulinas filtruojamas glomeruliuose, o proksimaliniuose mėgintuvėliuose jis beveik visiškai absorbuojamas ir sunaikinamas proteolitiniais fermentais, o inkstų inuliacija in vitro inkstų kanalėse beveik nėra.
Angliavandenių apykaitos būklę lemia receptorių skaičius ir jų gebėjimas susieti su insulinu. Taigi, adipocituose, iki 50 000 receptorių vienoje ląstelėje, hepatocituose, iki 250 000, monocituose ir eritrocituose, mažesnis dydis.
B-ląstelių funkcija yra išlaikyti energijos homeostazę organizme, o šių ląstelių energijos receptoriai suvokia minimalius nukrypimus nuo kalorijų molekulių, kurių sudėtyje yra gliukozės, amino rūgščių, ketonų kūnų ir riebalų rūgščių, kiekio kraujyje. D-gliukozės, L-amino rūgščių, ketonų ir riebalų rūgščių fiziologinės koncentracijos skatina insulino sekreciją, o metabolitai (laktatas, piruvatas, glicerinas) jai neturi įtakos. Pabrėžtina, kad ketoninių kūnų, riebalų rūgščių ir aminorūgščių stimuliuojantis poveikis pasireiškia tam tikru (subimuliuojančiu) gliukozės kiekiu, todėl būtų tikslingiau vadinti šias medžiagas nuo gliukozės priklausomas insulino sekrecijas.
Gliukozės kiekis kraujo serume atspindi dviejų nuolat besikeičiančių procesų, kurie yra nuolat kontroliuojami insulino, būklę: gliukozės panaudojimas audiniuose ir gliukozė patenka į kraujotaką.
Gliukozė, patekusi į kraujotaką iš virškinimo trakto, prisideda prie didesnio insulino išsiskyrimo nuo kasos b-ląstelių ir, žinoma, į didesnį insulino kiekį kraujyje, lyginant su tuo pačiu gliukozės kiekiu, bet švirkščiamas į veną. Šis insulino išsiskyrimo skirtumas, reaguojant į tą patį gliukozės kiekį, priklauso nuo to, kad į virškinimo traktą pateko gliukozė, skatina insulino sekreciją ne tik padidindama jo koncentraciją kraujyje, bet ir aktyvindama mechanizmą, kuris apima daugelio virškinimo trakto hormonų sekreciją: gastriną., sekretinas, pankreoziminas, gliukagonas, skrandžio slopinantis polipeptidas, nuo gliukozės priklausomas insulinotropinis peptidas.
Baltymai ir amino rūgštys taip pat stimuliuoja insulino išsiskyrimą. Iš amino rūgščių didžiausias insulino sekrecijos poveikis yra argininas ir lizinas.
Kontroliuojant insulino sekreciją, svarbi vieta yra kitiems faktoriams - simpatinės ir parasimpatinės nervų sistemos, augimo hormono hormono, antinksčių žievės hormonų, placentos laktogeno, estrogeno ir kt.
Insulino sekrecija, reaguojant į gliukozės stimuliaciją, yra dvifazė reakcija, kurią sudaro greitas, ankstyvas insulino išsiskyrimo etapas, vadinamas pirmuoju sekrecijos etapu (jo trukmė yra 1-3 minutės), o antrasis etapas (jo trukmė yra 25-30 minučių).
Insulino išsiskyrimo mechanizmas yra daugiakomponentė sistema, kurioje pagrindinis vaidmuo tenka cAMP ir kalcio jonams. Insulino išsiskyrimo procesų aktyvinimas lydimas padidėjusio ląstelinio kalcio koncentracijos. Gliukozės įtakoje kalcio judėjimas iš ekstraląstelinio skysčio padidėja. Jo prisijungimo prie kalmodulino greitis ir kalcio-kalmodulino komplekso pokyčių disociacija.
Glukagonas Netrukus po to, kai buvo gauti komerciniai insulino preparatai, nustatyta, kad kasos ekstraktuose yra faktorius, sukeliantis hipoglikemiją, gliukagonas. Gliukagonas yra polipeptidas, turintis sekančią 29 aminorūgščių liekanų seką: NH2-His-Ser-Gly-Gly-Tre-Fen-Tre-Ser-Asp-Tyr-Ser-Liz-Tyr-Ley-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala- Gly-Asp-Fen-Val-Gln-Tri-Leu-Met-Asn-Tre-CO2N.
Reikia pabrėžti, kad žmogaus, kiaulių ir galvijų gliukagono aminorūgščių seka yra tokia pati. Mol.m gliukagonas 3485 D. Kristalinėje formoje gliukagonas yra trimeris, turintis didelį antrinės struktūros kiekį.
Gliukagono biosintezės procese pirmą kartą suformuojamas proglukagonas su mol. 18 000 D ir pusinės eliminacijos laikas yra apie 1 val. Metabolizmas ir gliukagono skilimas atsiranda kepenyse ir inkstuose.
Gliukagonas, kurį išskiria Langerhanso salelių a-ląstelės, pirmiausia patenka į tarpląstelinę erdvę ir intersticinį skystį, o po to kraujo per porto veną į kepenis, kur jis padidina glikogenolizę, mažina gliukozės panaudojimą ir glikogeno sintezę, didina gliukogenogenezę ir ketonų struktūrą. Kumuliacinis šių poveikių poveikis yra padidėjęs gliukozės susidarymas ir išsiskyrimas iš kepenų. Periferiniuose audiniuose gliukagonas turi lipolitinį poveikį, didina lipolizę, mažina lipogenezę ir baltymų sintezę. Lipolizę aktyvuoja jautrios hormonų lipazės.
Gali būti, kad organizme gliukagonas yra transportuojamas būsenoje, susijusioje su globulinais. Tai visų pirma paaiškina duomenis, rodančius, kad pusinis plazmos gliukagono išnykimo laikas yra nuo 3 iki 16 minučių. Laisvos gliukagono formos metabolizuojamos ir greitai pašalinamos iš kraujo, o gliukagonas, jungiantis prie plazmos baltymų, metabolizuojamas lėčiau. Gliukagono koncentracija portalo venoje svyruoja nuo 300 iki 4500 pg / ml, o periferiniame kraujyje ji pasiekia 90 pg / ml ir, reaguojant į arginino arba pankreozimino skyrimą, padidėja iki 1200 pg / ml.
Gliukagono receptoriai, išskirti iš žiurkės kepenų plazmos membranų, priklauso glikolipoproteinams (apie 190 000 D) ir susideda iš kelių subvienetų (apie 25 000 D). Gliukagono receptorių gebėjimas sąveikauti su atitinkamu hormonu yra kintamas ir priklauso nuo kelių veiksnių. Gliukagono prijungimas prie receptorių sumažėja, kai hiperglukagemija sukelia ilgą bado, insulino nepakankamumo ar exogeninį gliukagono vartojimą. Tačiau, nepaisant šio atvirkštinio reguliavimo, adenilato ciklazės aktyvinimo procesas, veikiant gliukagonui, nepasikeičia. Ši sąlyga pasiekiama tuo, kad likusieji receptoriai įgyja didesnį gebėjimą kompleksuoti su hormonu.
Pagrindinis gliukagono glikogenolitinis poveikis yra kepenyse, kur jis jungiasi prie hepatocitų receptorių ir aktyvuoja adenilato ciklazę, kuri ATP konvertuoja į cAMP. Po to aktyvuojama cAMP priklausoma baltymų kinazė, kuri stimuliuoja kinazės fosforilazę. Pastarasis konvertuoja neaktyvią fosforilę į savo aktyvią formą (fosforilazę A), kuriam įtakos turi glikogenolizė. Kartu su tuo baltymų kinazė inaktyvuoja glikogeno sintezę, dėl kurios gliukogeno sintezė sulėtėja.
Gliukagono sunaikinimas vyksta kepenyse ir inkstuose. Pagal vieną duomenis fermentų sistema, kuri naikina gliukagoną, skiriasi nuo glutationo-insulino-transhidrogenazės; kitose insulino specifinis protezavimas yra susijęs su tiek insulino, tiek gliukagono sunaikinimu. Apie 0,5 mg per dieną gliukagono, išskiriamo a-ląstelių, išskiriama su tulžimi.
Ilgą laiką buvo manoma, kad, be kasos salelių, gliukagonas susidaro virškinimo trakto endokrininėse ląstelėse ir buvo nustatytas kaip gliukagono tipo imunoreaktyvumas, turintis skirtingą molekulinę masę ir savybes. Gliukagono tipo imunoreaktyvumas turi tam tikrų lipolitinių ir glikogenolitinių savybių, stimuliuoja insulino išsiskyrimą, jungia insulino receptorius. Iš šio ekstrakto identifikuotas peptidas buvo vadinamas proglukagonu arba gligentinu. Tik pastaraisiais metais buvo aiškiai parodyta, kad proglukagonas kasos a-ląstelėse ir proglukagone žarnyno endokrininėje L-ląstelėje yra kilę iš vieno geno ir identiškas mRNR yra išverstas abiejuose audiniuose. Tačiau po transliacijos apdorojimas šiuose audiniuose yra skirtingas, todėl gliukagonas yra a-ląstelėse, ir gliukagono tipo peptidas-1 (GLP-1) žarnyno endokrininėse ląstelėse, turinčiose visiškai priešingas savybes. Tai yra anabolinis hormonas ir stimuliuoja insulino sekreciją, skatinant gliukozės absorbciją po valgio. Kaip nurodyta pirmiau, gliukagonas yra katabolinis hormonas, kuris yra svarbus nevalgius, atliekant glikogeno skaidymą kepenyse, gliukozės išsiskyrimą į kraujotaką ir išlaikant jo lygį normaliame intervale. Todėl glukagono tipo peptidas-1 yra inkretinas ir kartu su skrandžio slopinančiu peptidu (GIP) stimuliuoja insulino sekreciją po valgio. Gliukagonui panašus peptidas-1, skiriamas 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, atkuria pirmąjį ir vėlesnius insulino sekrecijos piko, kuris veda prie angliavandenių metabolizmo normalizacijos.
Kaip minėta, gliukagonas turi glikogenolitines ir gliukogenogenines savybes. Šiuo atžvilgiu pagrindinis jo vaidmuo organizme yra reguliuoti gliukozės susidarymą ir išsiskyrimą iš kepenų, siekiant išlaikyti gliukozės ir kraujo homeostazę, kad būtų tinkamai tiekiami centrinės nervų sistemos audiniai, kurie ją naudoja kaip energinę medžiagą, esant 4 g / val. A-ląstelės, taip pat b-ląstelės yra jautrios minimaliems gliukozės kiekio kraujyje ir ekstraląstelinėje erdvėje pokyčiams, priklausomai nuo to, kokiu būdu keičiasi insulino arba gliukagono sekrecijos greitis. Šie ryšiai pateikti 30 diagramoje.
30 schema. Insulino ir gliukagono dalyvavimas gliukozės homeostazėje.
Taigi gliukozės kiekį kraujyje daugiausia palaiko insulino ir gliukagono sekrecija. Per 40–48 valandų bado ar angliavandenių suvartojimo apribojimo metu gliukagono kiekis kraujyje padidėja 50-100%, palyginti su jo koncentracija tuščiame skrandyje. Šiuos gliukagono sekrecijos pokyčius lydi insulino koncentracijos kraujyje mažėjimas, todėl insulino ir gliukagono koncentracijos santykis sumažėja iki 0,4 (esant normalioms sąlygoms 3.0). Padidėjus gliukagono susidarymui padidėja glikogenolizė ir gliukogenogenezė bei sumažėja glikogeno atsargos. Sumažėjusi insulino sekrecija skatina lipolizę, ir norint konvertuoti laisvas riebalines ląsteles į ketonų organizmus, reikia didesnės gliukagono sekrecijos. Normalioje būsenoje, tinkamai veikiant a- ir b-ląstelėms, hipoglikemija neišsivysto net ir ilgai nevalgius.
Hiperglikemija mažina gliukagono sekreciją, tačiau šio veiksmo mechanizmas dar nėra nustatytas. Yra pasiūlymų, kad a-ląstelės turi specifinių gluoreceptorių, kurie yra jautrūs gliukozės kiekio kraujyje pokyčiams ir, didindami, sumažina gliukagono susidarymą ir sekreciją. Gali būti, kad šis gliukagono sekrecijos sumažėjimas, padidėjęs gliukozės kiekis, yra susijęs su padidėjusia insulino gamyba ir išsiskyrimu, reaguojant į padidėjusį gliukozės kiekį kraujyje.
Aminorūgščių priėmimas arba infuzija taip pat skatina gliukagono išsiskyrimą, o laisvųjų riebalų rūgščių koncentracija kraujyje didina gliukagono kiekį plazmoje.
Virškinimo trakto hormonai turi didelę įtaką gliukagono sekrecijai. Taigi, gastrinas, neurotenzinas ir P medžiaga, bombenzinas, pancreoimin-cholecistokininas, skrandžio slopinantis polipeptidas, vazoaktyvus žarnyno polipeptidas sustiprina gliukagono gamybą, o sekrecinas slopina jo išsiskyrimą.
Streso ir ilgai trunkančio vaisto metu padidėja gliukagono sekrecija ir sumažėja insulino išsiskyrimas.
L-DOPA įvedimas sveikiems asmenims padidina gliukozės, insulino ir gliukagono kiekį, tikriausiai stimuliuodamas hipotalamoje esančius dopaminerginius receptorius arba kasos salelių a- ir b-ląsteles, o serotoninas slopina a-ląstelių sekrecinį aktyvumą.
Somatostatinas. Pirmą kartą somatostatinas buvo išskirtas iš avių gopalalamo R. Guillemin et al. Šis hipofizės hormonas slopina spontanišką augimo hormono išsiskyrimą iš priekinės hipofizės somatotrofų. Aukščiau buvo parodyta hipotalaminio hormono somatostatino charakteristika ir aprašytas jo veikimo mechanizmas. Somatostatinas, be hipotalamo, taip pat gaminamas Langerhanso salelių d-ląstelėse. Šios ląstelės užima tarpinę padėtį tarp a-ląstelių, esančių salos periferijoje, ir b-ląstelių, kurios yra sutelktos centrinėje salos dalyje. D-ląstelės atlieka unikalią (vadinamąją parakrininę) funkciją: vietiniai veiksmai atliekami perkeliant (transportuojant) hormonus tiesiogiai iš ląstelės į ląstelę. Elektroniniai mikroskopiniai tyrimai atskleidė šiuos jungiamuosius tiltus tarp ląstelių, leidžiančių hormonams, kurių molekulinis tankis yra mažesnis nei 800 D, judėti iš vienos ląstelės į kitą, galbūt be hormono išsiskyrimo į ekstraląstelinę erdvę.
Somastotin slopina insulino ir gliukagono sekreciją žmonėms ir gyvūnams. Somatostatino išsiskyrimą skatina įvedus leuciną, argininą, gliukozę, pancreoimin-cholekistokininą, gastriną, skrandžio inhibitorių polipeptidą, sekreciną ir cAMP. Norepinefrinas ir diazoksidas slopina somatostatino išsiskyrimą. Kaip minėta, somatostatinas, veikiantis virškinimo trakte, slopina gastrino išsiskyrimą ir gastrino stimuliuojamą vandenilio chlorido rūgšties sekreciją, pancreozimino-cholecistokinino išsiskyrimą, tulžies pūslės susitraukimą, žarnyno absorbciją ir kraujo srauto greitį virškinimo trakto induose.
Somatostatino stimuliavimas virškinimo trakto hormonais ir atvirkščiai, somatostatino slopinimas jų „grįžtamojo ryšio“ tipo pagalba leidžia reguliuoti maistinių medžiagų absorbcijos greitį iš virškinimo trakto, atsižvelgiant į jų kokybinę sudėtį.
Maisto vartojimas virškinamajame trakte sukelia virškinimo trakto hormonų (ypač somatostatino) sekreciją, darančią įtaką kasos salelės aparato a- ir b-ląstelių aktyvumui, kurio funkcinis aktyvumas yra palaikyti gliukozės lygį kraujyje normalaus diapazono ribose.
Kai kuriose patologijose pastebimas somatostatino sekrecijos pokytis. Taigi, pelėms, turinčioms nutukimą ir hiperglikemiją, sumažėja somatostatino kiekis ir sumažėja b-ląstelių skaičius Langerhanso salose, ir atvirkščiai, pacientams, sergantiems nuo insulino priklausomu cukriniu diabetu, ir žiurkėms, kurių d-ląstelių streptozotocinas sunaikina ląstelių bakterijų ląstelių streptozotocinas. padidėjo tūris, o tai rodo jų padidėjusį funkcinį aktyvumą.
Apibūdinti kasos salos aparato navikai, susidedantys iš d-ląstelių (somatostatinomos). Insulinas ir gliukagono kiekis tokiuose navikuose sergančių pacientų serume labai sumažėjo: nustatomas vidutinio sunkumo diabetas be reikšmingos hiperglikemijos ir ketozės.
Kasos polipeptidas. Išskirta Langerhanso salelių PP-ląstelėse, esančios daugiausia salos pakraštyje, ir yra polipeptidas, susidedantis iš 36 aminorūgščių liekanų ir turintis molą. 4200 D. Ląstelių, išskiriančių kasos polipeptidą, hiperplazija buvo aptikta insulino priklausomu cukriniu diabetu sergančių asmenų kasoje. Dažniau tokia hiperplazija randama kasoje esant nuo insulino nepriklausomam diabetui.
Kasos polipeptidas stimuliuoja skrandžio sulčių sekreciją, bet slopina jo sekreciją, stimuliuojančią pentagastriną, antagonizuoja cholecistokininą ir slopina kasos sekreciją, stimuliuojančią cholecistokininą. Kasos polipeptido kiekis sveikų asmenų serume, esant tuščiam skrandžiui, yra apie 80 pg / ml. Atsakant į mišrių maisto produktų suvartojimą, pastebima būdinga dviejų fazių kasos polipeptido sekrecijos kreivė, o jo kiekis kraujo serume padidėja 8-10 kartų, palyginti su pradiniu. Gliukozės priėmimas, riebalai taip pat lydi kasos polipeptido koncentracijos kraujyje padidėjimą, o šių medžiagų intraveninis vartojimas nepakeičia hormono sekrecijos. Atropino arba vagotomijos įvedimas blokuoja kasos polipeptido sekreciją, reaguojant į maisto vartojimą, ir atvirkščiai, vagino nervo stimuliacija, taip pat gastrino, sekrecino arba cholecistokinino įvedimas padidina šio hormono koncentraciją serume. Šie duomenys rodo, kad reguliuojant kasos polipeptido reguliavimą, kartu su parazimpatine nervų sistema dalyvauja virškinimo trakto hormonai. Kasos polipeptido veikimo metaboliniai ir funkciniai aspektai dar nėra visiškai aiškūs. Didėja jo sekrecija hormoninių aktyvių kasos navikų (insulino, gliukagonomo) su Werner-Morrison sindromu ir gastrinoma.